“限时进食”为什么能减肥？

“限时进食”为什么能减肥？

　　,,当能量摄入超过能量消耗时，就会出现肥胖。食物中多余的热量由白色脂肪细胞储存或由产热（棕色和米色）脂肪细胞耗散。分子钟（Molecular clocks）控制许多基因的节律性表达，以调节不同的生理输出，如白天的能量摄入和利用。这种调节是双向的，因为营养过剩抑制了基因表达的昼夜节律振荡，并加剧了错误时间进食，从而导致体重增加。

　　通过使用高能量的高脂肪饮食，在小鼠中模拟饮食诱导的肥胖。当高脂肪食物摄入的时间窗口受到限制时[限时进食（time-restricted feeding, TRF）]，体重增加会减缓，但其潜在机制尚不清楚。西北大学范伯格医学院的Hepler等揭示了昼夜节律活跃期（夜间）的TRF通过增强脂肪细胞的产热作用，避免小鼠发生饮食诱导的肥胖。

　　光照是由位于下丘脑视交叉上核（suprachiasmatic nucleus, SCN）的主时钟驱动昼夜节律的主要触发因素。对生物钟的遗传干扰促进了食物摄入向非活动期的转变（对于小鼠而言是白天），并加剧了饮食诱导的肥胖。SCN神经元投射到产热的棕色脂肪组织上。在小鼠中，长时间的光照会扰乱昼夜节律，减少产热活动，并促进肥胖，表明靶向激活脂肪细胞产热可能会抵消昼夜节律紊乱和能量摄入过多之间的关系。

　　TRF包括主动限制摄入能量的时间窗口，而不减少热量或改变饮食组成；剩余时间内禁食。在不减少热量摄入或增加体力活动的情况下，TRF改善了高脂喂养的野生型小鼠和昼夜节律紊乱的小鼠的生物钟成分节律，并促进代谢健康。这意味着支持这些作用的分子机制可能含有营养过剩的治疗靶点。Hepler等在营养过剩的情况下，研究了TRF的“最佳”时间窗口，没有热量限制的混杂影响。他们发现，在小鼠一天的活跃期（夜间），脂肪细胞产热至少部分解释了TRF的相关益处。

　　人体中产热棕色脂肪组织（根据葡萄糖摄取进行量化）的存在与心脏代谢健康相关。通过刺激无效循环，包括大量营养素氧化与三磷酸腺苷（ATP）合成解偶联（质子泄漏）或加速ATP转化，可发生产热作用。传统观点认为，产热仅通过解偶联蛋白1（UCP1）起作用，解偶联蛋白促进质子泄漏，从而绕过ATP的产生。

　　另外一条产热途径以代谢产物肌酸为中心。在大多数细胞中，肌酸激酶催化磷酰基从ATP向肌酸的可逆转化，以平衡细胞能量供应和需求。然而，一种与UCP1无关的能量耗散产热途径，称为无效肌酸循环，通过肌酸激酶B（creatine kinase B, CKB）的肌酸磷酸化和组织非特异性碱性磷酸酶（tissue-nonspecific alkaline phosphatase, TNAP）的磷酸肌酸水解的循环，加速了ATP的转化（图1）。

　　在产热脂肪细胞中，肌酸激酶B (CKB)和组织非特异性碱性磷酸酶(TNAP)协同工作，通过无效的肌酸循环加速三磷酸腺苷(ATP)转换为二磷酸腺苷(ADP)。这一产热途径驱动营养物质氧化和氧消耗。CKB的表达和肌酸丰度受昼夜节律的调节，在能量消耗最高的时候达到峰值(小鼠在夜间)。当小鼠在夜间进食时，它们最活跃，产热途径的表达水平最高，它们比限定在白天进食的小鼠更能抵抗肥胖

　　Hepler等发现，当在夜间喂食时，CKB的表达和肌酸的产生受生物钟的调节，它们的峰值与能量消耗的增加（也在夜间）相对应。相反，限制在白天喂食消除了肌酸丰度和CKB表达的节律性，并由于脂肪细胞产热受损而导致对饮食诱导的体重增加更敏感。作者还发现，脂肪细胞中缺乏锌指蛋白423（ZFP423）基因（产热基因程序的转录抑制因子）的小鼠，在错误时间喂食表现出脂肪细胞产热和CKB表达的增加，以及预防肥胖。

　　脂肪细胞中缺乏甘氨酸酰胺转移酶（glycine amidinotransferase, GATM）（催化肌酸生物合成的限速步骤）的小鼠比对照组小鼠体重增加更多。Hepler等揭示，在脂肪细胞肌酸水平降低的两个小鼠模型中，当TRF与生物钟同步时，能量消耗无法增加，导致与错误时间喂食相似的体重增加。

　　值得注意的是，膳食补充肌酸可以抵消体重增加，表明当脂肪组织中的肌酸水平有限时，补充肌酸是有益的。值得探讨的是，在营养过剩的情况下，肌酸是否会受到限制，因为膳食补充肌酸可以促进脂肪细胞能量耗散。

　　如果TRF通过无效肌酸循环调节肌酸的丰度和产热效应，也许这一联系是双向的，这样脂肪细胞选择性地丢失介导无效肌酸循环的成分，改变了进食时间。还应研究这种双向控制是否通过脂肪组织的内分泌和/或感觉神经支配发生。了解这种关系有助于阐明脂肪组织代谢和能量摄入之间的联系。

　　人类实行限时进食（TRF）（例如，在白天的6小时内进食）有望减轻体重并改善代谢健康，同时副作用很少。Hepler等的工作使我们能够进一步认识到TRF有益的机制。然而，当与热量限制相结合时，TRF对减肥的影响可能会被掩盖。如果基线时食物摄入的进食窗口与TRF窗口相似，则很难辨别TRF的益处。