2022介入放射学肥胖治疗：会议共识

2022介入放射学肥胖治疗：会议共识

　　减肥什么吃,减肥秤,减肥泡脚介入放射学协会基金会委托研究共识小组建立介入放射学 (IR) 中肥胖治疗学的研究议程。会议召集了具有肥胖治疗专业知识的医生和科学家组成的多学科小组。会议的目的是审查当前关于肥胖治疗的证据，使医生熟悉监管评价过程，并确定介入治疗减肥的缺陷，目标是获取该领域向前推进的高质量研究。小组成员一致认为，6-12个月时较基线%是未来 介入治疗肥胖的理想治疗终点。关于最高优先级研究的最终共识是设计介入治疗肥胖与假对照组的盲法随机对照试验，患者接受行为治疗.

　　肥胖是一种多器官、全身性疾病，已成为全球重大公共健康问题。在过去的30年里，肥胖症的流行率迅速增加，影响到大约三分之一的世界人口(1).在美国，估计有42%的成年人患有肥胖症，并且肥胖症的患病率继续以惊人的速度增长(2,3).如果这些趋势继续下去，预计到2030年，全世界将有38%的成年人超重，另有20%的人预计将患有肥胖症(4,5).此外，儿童和青少年的肥胖症患病率也在增加，在该年龄组中有超过1亿人受到影响(6).肥胖患者发生严重合并症的风险增加(7–11).

　　成人肥胖及其相关合并症数量的增加对患者的整体健康和医疗支出产生了显著影响。2014年，美国每年用于肥胖个体的医疗支出估计为1900美元，推断全国水平为1494亿美元(12).

　　治疗肥胖的治疗方法包括行为疗法、药物疗法和手术疗法。行为改变，包括饮食和锻炼，是减肥的第一道防线).药物治疗可作为行为改变的辅助治疗(14).尽管可采用侵入性较小的疗法，但对于体重指数(身体质量指数)为40 kg/m2或身体质量指数为35 kg/m2且伴有至少1种肥胖相关合并症的病态肥胖患者而言，减肥手术仍是持续减重最持久的治疗方法之一。然而，减肥手术是侵入性的、昂贵的，并且可伴有显著的并发症(15).鉴于当前治疗方法的局限性，对于无资格或选择不进行减肥手术的患者，或行为改变(有或没有药物治疗)不足以治疗的患者，开发新的治疗方法至关重要。本白皮书的目的是总结国际介入放射学协会(SIR)基金会研究共识小组制定的介入放射学(IR)研究议程“肥胖治疗学”的情况。

　　2020年10月1日和2日，SIR基金会召集了研究共识小组，以制定介入治疗中“肥胖治疗学”的研究议程。由11人组成的研究共识小组组成，成员包括在代谢生理科、营养科、肥胖医学科、介入放射科、胃肠病科学、减肥外科以及美国食品和药物管理局(FDA)医疗器械上市前监管方面具有专业知识的医生和科学家。会议由SIR主要调查人员C.R.W .和S.B.W.主持。

　　研究共识小组的目标是总结现有治疗经验，确定当前治疗差距，并确定研究需求的优先次序。在圆桌会议讨论前就肥胖及相关治疗策略、研究和监管考虑事项进行了10分钟的专题介绍。并就介入放射科医生如何参与这些研究工作提出建议。

　　自 1970 年代后期以来，肥胖症的患病率一直在迅速增加，目前估计只有不到 25% 的美国人口拥有健康体重定义为 BMI

　　35 kg/m2)和III类肥胖(身体质量指数>

　　40 kg/m2)的个体比例相对于那些身体质量指数正常的人继续增长(18)

　　肥胖的核心是能量摄入超过能量消耗，随着时间的推移而积累。虽然有些人认为肥胖是不良生活方式选择的产物，但现实情况更为复杂。保持稳定的体重需要平衡的能量稳态（能量摄入=能量消耗），由遗传、代谢、环境和行为因素的相互作用调节，个体之间存在高度可变性。这些因素的相互作用仍然是肥胖及其治疗方法研究的重大挑战。尽管行为减肥计划在短期减肥方面取得了一些成功，但对这些患者的长期研究报告了体重恢复的趋势（19).体重减轻后，由于整体体重的损失，身体的总能量消耗下降。据报道，饥饿调节激素水平的变化导致饥饿感增加。这些对减肥的生理适应可能会随着时间的推移导致体重减轻的挑战。研究人员创造了“能量差距”一词，以说明减肥后促进体重恢复的变化的概念（17) (图3a，b）。因此，供应商将减重和减肥维持视为两个独立的过程是有帮助的。除了实现最初的体重减轻外，治疗方法还旨在维持生活方式的改变，从而降低体重。

　　图1。1970年至2018年美国成年人口的肥胖趋势。根据美国人口普查局2000年的数据，使用20-39岁、40-59岁和60-74岁年龄组，通过直接方法进行年龄调整。妊娠女性被排除在外。数据来自国家健康统计中心数据简报第360号，2020年2月。超重(红色)定义为25≤体重指数(身体质量指数)≤30kg/m2；肥胖(黑色)定义为身体质量指数≥30kg/m2；病态肥胖(蓝色)定义为身体质量指数≥ 40kg/m2。

　　图3。(a)体重减轻的生理适应图解。统称为“能量缺口”，这些生理过程会促进饥饿并降低总能量消耗，这使得减肥维持面临挑战。(b)实现减肥维持的拟议战略的概念表述。胆囊收缩素；GLP-1胰高血糖素样肽1；PAEE体力活动能量消耗；PYY肽YY；RMR静息代谢率；TDEE每日总能耗；TEF食物的热效应。

　　行为减肥治疗，包括饮食、运动和改变生活方式，是大多数肥胖患者的一线治疗方法。根据国家指南，初始减重目标为3%-5%，因为这个量与改善葡萄糖和甘油三酯水平以及预防二型糖尿病病相关(20).患者可减少药物需求，血压、低密度脂蛋白胆固醇水平和高密度脂蛋白胆固醇水平得到改善，体重减轻5%-10%(20).体重减轻药物治疗可在选定的患者中用作行为干预的辅助治疗以实现更显著的体重减轻并加强体重减轻维持(21).FDA已批准了多种药物用于身体质量指数30 kg/m2或身体质量指数27 kg/m2伴有肥胖相关合并症的患者的长期肥胖治疗(Table 1).通过将行为干预与药物治疗相结合，患者更有可能在12个月时实现5%或更多的体重减轻(22,23).

　　当前和未来的减肥手术解决方案，如Roux-en-Y胃旁路术和袖状胃切除术，仍然是BMI≥40 kg/m患者持续减肥的最持久疗法之一。≥ 35kg/m2伴有至少 1种肥胖相关病发症（24)(表 2）。手术成功率（定义为>

　　维持 5年的体重减轻 50%，范围为 40%-70%（24).虽然最初认为仅通过机械限制胃容量来限制热量摄入来诱导体重减轻，但最近的证据表明，减肥重建手术也会改变参与代谢调节的激素，导致体重减轻和血糖控制的改善（24,25).减肥手术可减少刺激饥饿的激素 ghrelin，并增加几种诱导饱腹感的激素（25, 26, 27, 28).不幸的是，减肥手术是侵入性的，昂贵的，并且可能与严重的并发症相关（15,24).此外，体重反弹和手术并发症是减肥手术常见原因。不到1%的符合条件的患者接受减肥手术，原因有很多，包括恐惧，临床准入和保险范围（表3)(24,29).

　　内窥镜减肥包括新兴的微创内窥镜手术，通过机械性限制胃容量来限制热量摄入，从而减轻肥胖患者的体重（表 4)(30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38).与减肥手术一样，这些手术会降低摄入膳食的胃容量并促进早饱感，但侵入性较小，需要较短的住院时间，并且可以在不适合手术的患者中进行（32).许多内窥镜减肥手术使用FDA批准的医疗设备，用于BMI为30-40 kg/ m的患者.广泛使用的另一个限制是不在保险范围内。表4描述了内窥镜减肥手术清单，包括目前未获得FDA批准的医疗器械，以及其相关的风险-收益概况(31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38).

　　介入减肥栓塞术是一种针对肥胖患者的新型微创疗法。在减肥栓塞期间，栓塞微球通过导管直接输送到供应胃底的动脉中，胃底是大多数产生生长素释放肽细胞所在的动脉（39)(图4a–c）。这些动脉的栓塞诱发缺血，而缺血反过来抑制生长素释放肽的产生，并调节体重。胃底的血管供应（胃左动脉、胃网膜左动脉和胃短动脉)清晰、可辨认，并且使用经皮方法进入（图 4a–c)(39).上消化道丰富的侧支供应使胃底持续保持低灌注，可防止胃坏死和穿孔。虽然确切的机制尚不清楚，但灌注量减少被认为是部分胃功能障碍的原因，可能是通过减少Ghrelin的产生。与减肥手术相似，据报道，在动物(40-46)(图5a-d和表5)(图5a-d和表5)和人类(39，47-53)中，减肥栓塞术可以诱导体重减轻，减少皮下脂肪，抑制胃底Ghrelin的细胞表达，并增加胰高血糖素样肽1、肽YY和瘦素。根据以前进行的临床研究，理想的减肥栓塞剂颗粒的大小通常是针对胃底的粘膜下血管(直径约75-120μm)，并且在X线下可见，以改善靶向输送(44，54)。然而，目前FDA还没有批准任何用于减肥栓塞术的设备。

　　图4减肥栓塞。（一）胃动脉解剖学。胃分为 5 个解剖部分：贲门、胃底、胃体、胃窦和幽门。生长素释放肽由X/A样内分泌细胞产生，内分泌细胞主要存在于胃底（绿色阴影）。胃底的血管供应主要来自胃左动脉（LGA）。（二）栓塞前腹腔血管造影显示经典的 LGA解剖结构（箭头），LGA 起源于近端腹腔动脉，胃网膜左动脉 （GEA）分支起源于胃十二指肠动脉。（三）栓塞后血管造影显示胃底通过 LGA 和左 GEA 成功栓塞（39).

　　图5猪减肥栓塞后体重和血清生长素释放肽水平的变化。（一）显示5头猪使用100-300μm微球进行减肥栓塞后或在4头猪中进行假手术后（对照）进行减肥栓塞后平均体重增加百分比±标准偏差（SD）的图表。减肥栓塞治疗猪的平均体重增加明显低于对照猪。体重增加100%表明体重翻了一番。减肥栓塞治疗和对照猪在16周的研究期间体重增加稳定（实线μm（较小）微球处理的猪相对于对照动物的体重增加显着减少（P

　　许多临床研究评估了减肥栓塞术在人体中的安全性和有效性，全世界有100多名患者接受了治疗（表6)(46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53,55, 56, 57, 58, 59).迄今为止，已有6项前瞻性单臂临床试验（39,47, 48, 49, 50, 51, 52）已经评估了减肥栓塞术抑制肥胖患者体重的安全性、可行性和（在较小程度上）有效性（表6）。一项针对减肥栓塞术临床试验的荟萃分析，包括 47名患者（平均年龄 38-48岁;基线 kg;基线%）（59).相比之下，一项针对 22项单独针对肥胖行为干预的研究的荟萃分析显示，在 12个月时体重较基线μm栓塞微球（Bead Block）进行减肥栓塞的首次随机假对照试验的初步结果（58).在意向治疗分析中纳入的37名患者中，与假手术组相比，12个月时减肥栓塞术后的平均绝对体重和总体重减轻百分比为7.8kg或6.5%（图6a-d）。在纳入方案分析的31名患者中，与假手术组（58)(图 6a–d）。

　　图6。一项随机假对照临床试验中减肥栓塞后的体重减轻。干预后2、6、10、14、26和52周，减肥栓塞治疗组(红色)和假对照组(蓝色)的总体重减轻量显示为自基线的百分比下降(a，b)和kg自基线的绝对变化水平(c，d)，分析了意向治疗(ITT)(a，c)和符合方案(PP) (b，d)人群；最后时间点仅包括减肥栓塞组。请注意，向上趋势表示体重减轻，而向下趋势表示体重增加。误差线表示平均值的标准误差。

　　减肥栓塞术可能使 2个新出现的患者群体受益：（i）终末期肝病（ESLD）患者，由于 III级肥胖而不适合进行移植手术;（ii）非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者，对他们来说，体重减轻可能会阻止甚至逆转疾病进展。在肥胖合并 ESLD患者中，正交各向异性肝移植通常为患者提供最佳预后（61).大多数移植中心要求患者的 BMI为

　　长期以来，医生一直在寻求一个难以捉摸的目标，即安全地中断神经信号以控制代谢状况。介入放射科医生可经皮进入体内精确治疗，加上有关神经消融术的不断发展，促使冷冻消融技术应用于该领域（67)(图7a–c）。然而，目前没有FDA批准使用此类技术的设备或批准用于减肥。迷走神经切断术后支撑食欲和体重控制的机制很复杂。它们涉及大部分传入纤维（80%-90%）的中断，这些纤维将信号从肠道传递到大脑，导致食欲抑制、体重减轻和体重减轻维持（68, 69, 70).一项试点研究（67）评估了CT引导下经皮冷冻消融术在超重或肥胖患者中的安全性和有效性。在完成试验的19名受试者中没有与手术相关的并发症（n = 20），支持手术的可行性和安全性。其他发现包括95%的参与者报告在试验期间食欲下降，以及同期体重的下降。一项针对 2型糖尿病患者进行经皮CT引导的冷冻消融术的前瞻性随机对照试验正在进行（RCT）（n = 30）（clinicaltrials.gov：NCT04276051）。

　　图7冷冻消融术后饥饿感的变化。（一）从女性患者的冷冻消融术中选定的轴向规划计算机断层扫描 （CT） 图像。带有解剖标记的相应图像：红色=主动脉;蓝色 = 颌骨静脉;绿色=胃食管交界处;黄色 = 后迷走神经干/神经丛的区域。（二）另一名女性患者的单轴术中 CT 图像显示了冷冻过程中冷冻消融探头（箭头）的位置。）。（c） 使用术后患者总体印象变化量表对消融后饥饿进行量化。在每个随访点，受试者被要求评估他们的饥饿感，并与冷冻消融术前的基线?多一点；6?更多；7?更多。术后6个月，平均总体重下降5.6%（3.9%-7.2%；P

　　了解FDA如何评估减肥设备的益处和风险非常重要。2019年 9月，FDA发布了一份关于评估风险耐受性的讨论文件，对用于减肥的设备具有不同程度的益处，目的是获得公众意见和早期意见。本文仅用于讨论目的，不代表FDA的政策。该论文侧重于如何考虑体重减轻的程度与减肥设备的不良事件程度的关系，作为整体风险-收益确定的一部分。在本讨论文件中，FDA提出了一些工具，以解决关键临床研究中的以下考虑因素（71），这可能会影响减肥设备的风险收益评估：1.益处：考虑体重减轻的程度和设备使用时间; 2.风险：不良事件的分类（患病率和严重程度）; 3.评估矩阵：供FDA审查人员用于考虑上述#1和#2中定义的益处和风险的附加决策辅助工具。该工具将是FDA使用的其他考虑因素和风险收益方法的补充。在会议期间介绍了FDA讨论文件的概述。

　　在讨论之后，小组成员确定了当前的知识差距。随后，提出了一个研究思路清单，并使用加权排名系统确定了优先级。就肥胖治疗领域热门研究课题和目标的进行投票，提出了一个研究想法清单，并使用加权排名系统确定了优先级。优先投票的结果总结在图 8中。以下是小组成员和参与者投票选出的顶级研究主题：

　　图 8会议参与者投票的优先讨论主题。在小组主导的演讲之后，参会者被要求提交前 3 个研究主题，这些主题应在未来的介入放射学肥胖治疗研究中优先考虑。优先投票的结果详见此处。x 轴表示每个主题获得的票数。IR = 介入放射学。

　　尽管缺乏普遍采用的肥胖治疗算法，但专家小组成员达成共识，辅助药物治疗的行为改变可能是大多数肥胖患者的一线治疗方法。小组成员普遍认为，减肥手术是持续减肥最持久的治疗选择。然而，减肥手术是侵入性的，与更高的成本、潜在的延长住院时间和潜在的更多严重并发症风险有关（72).在考虑新兴的侵入性较小的肥胖干预措施组时，小组成员达成共识，即治疗肥胖的分阶段方法，首先是行为和药物治疗，然后是微创介入治疗或胃肠道干预，最后是减肥手术严重肥胖病例，理想情况下可以实施。这种方法通过逐步评估与不断发展的疾病严重程度相对应的风险-获益比，确保安全有效地实现体重减轻。小组成员一致认为，微创介入减肥和内窥镜干预可以作为行为改变和药物治疗的辅助治疗，以增强/加强其治疗效果并提高对现有计划的依从性。

　　在回顾了介入减肥干预的当前数据后，小组成员确定了可能从这些新疗法中受益的几个潜在患者群体。首先，介入减肥干预的患者可以选择包括行为和药物治疗仍无法实现显着体重减轻的肥胖患者。其次，不合格或选择不进行减肥手术的II/III级肥胖患者可以由介入放射科医生评估减肥干预作为替代治疗选择。第三，减肥手术后反弹的患者并不少见，患者有可能在手术后通过微创手术（如减肥栓塞）实现有意义的体重减轻。这些患者可能代表另一个潜在的患者群体，可以进行评估并考虑进行介入减肥治疗。最后，肥胖和ESLD患者，包括肝细胞癌或NAFLD，需要图像引导的介入手术来治疗其肝脏病理，可能受益于在同一治疗期间进行的减肥栓塞。

　　小组成员得出结论，在6-12个月时体重较基线%是介入减肥疗法的理想治疗终点。更重要的是，8%-10%的体重减轻也可以促进该手术的普及。一般来说，据报道，8%-10%的体重减轻可以达到更大的健康益处，并且可能比5%-6%的体重减轻更符合患者的目标和期望。重要的是，未来对介入减肥干预的研究将继续评估体重减轻幅度、持久性、可负担性和对治疗有反应的患者比例，以及在多中心环境中使用RCT研究设计的安全性和可行性。关于理想研究设计的最终共识包括介入减肥程序与假对照组的盲法RCT，所有患者都接受行为减肥治疗。小组成员得出结论，RCT研究设计为评估设备或手术的安全性，有效性和报销理由提供了最令人信服的数据。由于介入减肥干预目前没有保险范围，未来的研究应探索具有已证实的安全性和有效性的疗法的潜在报销机制。

　　该委员会的结论是，可以实施由肥胖专家多学科团队组成的分阶段肥胖治疗方法，以实现肥胖患者的最佳和持续体重减轻。行为改变联合或不联合药物治疗应是大多数肥胖患者的一线治疗。减肥手术是持续减肥最持久的治疗选择，但它是侵入性的，用侵入性较小的方法治疗减肥治疗失败的患者。内窥镜和介入减肥干预可作为行为和药物治疗的辅助治疗。以行为疗法为对照组的介入减肥治疗的前瞻性RCT可以在多中心设计中实施，以生成高质量的数据来评估减肥效果和干预安全性。