二甲双胍能否成为骨关节炎治疗药物？

二甲双胍能否成为骨关节炎治疗药物？

　　晚上散步减肥,泡澡减肥法,土豆丝减肥吗骨关节炎（Osteoarthritis, OA）是一种严重的疾病。目前还没有改善病情的OA药物获得批准，唯一的选择是缓解症状，关节置换术可用于终末期OA。二甲双胍是一种安全、耐受性良好的口服双胍类药物，广泛应用于2型糖尿病的一线治疗。除了抗高血糖作用外，二甲双胍的临床益处已在其他许多疾病中得到证实，如癌症的治疗和预防、心血管保护和其他与衰老相关的退行性疾病。

　　腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase, AMPK）是能量平衡和代谢的主要调节因子。通过AMPK催化α亚基（AMPKα1）中特定苏氨酸的磷酸化来评估，在人和小鼠膝关节OA软骨中均观察到AMPK的活性降低。最近的证据表明，二甲双胍作为AMPK激活剂，是OA潜在的改善病情药物。

　　动物研究表明二甲双胍通过其抗炎、抗氧化、免疫调节和软骨保护机制在OA中具有多种作用。胃内和关节内二甲双胍给药，显示其可减轻关节软骨退化，并通过激活AMPK调节疼痛相关行为。口服二甲双胍还通过调节AMPK和雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin, mTOR）信号通路，有效缓解软骨退化和衰老。

　　二甲双胍还抑制一氧化氮的释放，来自小鼠股骨头软骨外植体的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase, MMP）3和MMP13对白细胞介素（IL）-1β和肿瘤坏死因子α的破坏作出反应。二甲双胍刺激的脂肪组织来源人间充质干细胞（adipose tissue-derived human mesenchymal stem cell, Ad-hMSC）的使用已显示出通过免疫调节的抗损伤和软骨保护作用，二甲双胍通过刺激sirtuin 3、PINK1和Parkin信号通路抑制IL-1β诱导的氧化和OA样炎症改变，突出了二甲双胍介导的线粒体自噬在OA中的潜在用途。

　　人类研究进一步表明二甲双胍在OA中的临床应用。2018年，一项包括968名OA和糖尿病患者的回顾性队列研究发现，与单独使用COX-2抑制剂相比，联合服用COX-2抑制剂和二甲双胍可在10年内降低26%的关节置换风险。在2019年的另一项前瞻性队列研究中，在骨关节炎倡议中纳入了818名肥胖和膝关节OA患者，该研究表明，二甲双胍的使用与4年内膝关节内侧软骨体积损失率显著降低，以及6年内全膝关节置换术风险降低趋势不显著相关。2022年，一项包括13706名常规二甲双胍使用者和非使用者的回顾性队列研究发现，常规二甲双胍使用者的关节置换风险比非使用者低19%，具有量效关系。

　　2014年初的一项随机试验测试了二甲双胍治疗膝关节OA的临床有效性；研究发现，与单独使用美洛昔康相比，联用二甲双胍和美洛昔康可在12周时显著改善膝关节疼痛和功能。然而，该试验因样本量小、退出率高、研究周期短以及数据管理过程不明确而受到限制。最近，有研究者提出了一项更高质量的临床试验，以确定二甲双胍对膝关节OA软骨体积损失和症状的影响。

　　肥胖是OA的一个重要危险因素，因为对负荷的机械应力反应表明会抑制软骨基质合成，并诱导软骨细胞中促炎细胞因子和降解酶的表达，从而导致软骨基质损伤和软骨下骨重塑。此外，超重和肥胖患者的脂肪组织已被证明会释放大量脂肪因子；血清和滑液中高水平的脂肪因子已被证明会破坏软骨细胞、滑膜成纤维细胞和成骨细胞。由于具有减肥效果以及调节炎症的独特作用，进一步支持二甲双胍在治疗和预防OA中的潜在作用。

　　莫纳什大学的Lim等系统回顾了二甲双胍在OA中潜在作用的临床前和人类研究证据。他们发现的证据一致支持二甲双胍在软骨保护、免疫调节和镇痛方面的有益作用，特别是对膝关节OA。他们还证实，这些有益作用主要由AMPK激活和参与代谢的关键下游酶以及调节基因表达的转录因子介导。Zhang等使用两个二甲双胍靶点（AMPK和GDF-15）作为二甲双胍指标进行了一项双样本孟德尔随机化研究，以提供二甲双胍对OA作用的因果证据。他们得出结论，遗传预测的AMPK水平与髋关节OA呈负相关，但与膝关节OA无关；同样，更高水平的遗传预测GDF-15降低了髋关节OA的风险，但不降低膝关节OA的风险。这些结果为二甲双胍降低OA风险的作用提供了遗传线索。

　　尽管我们对二甲双胍在OA中的作用机制有了更好的理解，但仍有必要进行高质量、随机、安慰剂对照试验，并采用严格的方法，以证明二甲双胍是否可以作为OA的改善病情药物。未来的试验面临挑战。首先，肥胖和OA通常同时存在；在不考虑其减肥效果的情况下，很难单独区分二甲双胍对OA的影响。根据个体的健身目标或健康需求，改变生活方式（如健康饮食和锻炼）也可能导致与二甲双胍使用无关的体重减轻。因此，研究人员应选择体重指数正常的OA参与者，或在整个研究期间监测体重并在数据分析中控制体重。此外，饮食摄入和体力活动的改变应作为混杂因素进行测量和控制。

　　其次，应考虑二甲双胍的适当剂量，特别是如果试验包括没有糖尿病的OA患者。研究人员应该考虑选择较低但更安全的二甲双胍剂量（可能会降低治疗效果），还是选择较高的剂量（可能导致不良事件风险）。二甲双胍的常见不良反应包括低血糖、胃肠道不适和维生素B12缺乏，以及罕见但严重的乳酸酸中毒事件。研究人员可能会从二甲双胍在预防糖尿病和减轻非糖尿病肥胖患者体重的试验中得到启示，即每天服用1.7~2.5克最大剂量二甲双胍不会发生低血糖或乳酸酸中毒。

　　第三，批准的改善病情药物，需要能够阻止膝关节或髋关节间隙宽度的损失（X线平片所示），并具有缓解症状的益处。到目前为止，还没有相关药物获得批准。建议是遵循FDA的加速审批规则，将生物标志物作为替代终点，以及中间临床终点，然后进行上市后研究。

　　最后，当药物与疾病之间产生新的相互作用时，应考虑在OA中重新使用二甲双胍的安全责任，特别是在没有肥胖和糖尿病的患者中使用时。

　　总之，临床前和临床研究的新证据支持二甲双胍在治疗和预防OA中的作用。未来的临床试验是必要的，以确认二甲双胍作为OA中一种新的改善病情药物的总体临床益处。