减肥靶点治疗癌症！GDF15单抗近期动作频频

减肥靶点治疗癌症！GDF15单抗近期动作频频

　　美容减肥项目,微波炉减肥,天信减肥茶针对GDF15靶点的开发，近期消息颇多，包括辉瑞单抗药在中国的临床获批，以及专注于GDF15单抗开发的CatalYm公司获得新一轮融资等。

　　近日，CDE官网显示，辉瑞Ponsegromab注射液获临床实验默示许可，适应症为癌症相关恶液质，以及成人患者心力衰竭。这是国内首款获批IND的GDF15单抗。

　　Ponsegromab（PF-06946860）可以通过阻断大脑中GDF15与GFRAL受体结合，从而改善癌症和心衰等疾病导致的食欲丧失、体重减轻等症状。今年，Ponsegromab已在海外启动了针对这两种适应症的2期临床试验（NCT05546476、NCT05492500）。

　　该药已在海外的1期研究中显示出初步疗效。癌症相关恶液质患者在接受Ponsegromab治疗后，血液中GDF15水平已经可以低于健康志愿者，并且体重显著增加。安全性方面，Ponsegromab耐受良好，并且这些癌症患者在接受Ponsegromab之前已经采用了治疗癌症的标准治疗。

　　生长分化因子15(GDF15)是TGF-β超家族的成员，参与肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、癌症等多种疾病的发生发展。

　　癌症相关恶病质是指癌症患者在患病过程中不可控制的体重减轻，其症状包括厌食，肌肉量和脂肪组织减少引起的体重减轻。在临床中，50%~80%的癌症患者中会出现称为恶液质的并发症，严重影响患者的生活质量以及临床结局。GDF15的升高与癌症相关恶病质以及癌症的生存期缩短高度相关。

　　GDF15也被认为是抗肿瘤T细胞活性的负调节因子，与抑制免疫反应有关，并阻止了T细胞被招募到肿瘤微环境中。同时，肿瘤在其微环境中表达并释放大量的GDF-15，这使它能够避免被循环免疫细胞识别并产生抗肿瘤免疫反应。因此，抑制GDF15将能够帮助克服癌症标准治疗和免疫治疗（如检查点抑制剂）的耐药。

　　Visugromab（CTL-002）是德国CatalYm公司的一款人源化的单克隆抗体，旨在中和肿瘤产生的GDF15来抵消免疫抑制机制，增强免疫细胞对肿瘤的浸润，改善DC细胞对T细胞的激活，增强T细胞和NK细胞的肿瘤杀伤作用。目前已进入到2期临床研究当中。

　　今年9月的2022 ESMO大会上，CatalYm公布了Visugromab与Nivolumab（PD-1抑制剂）的联合治疗在复发/难治性实体瘤患者中的1期临床试验完整数据。

　　Visugromab联合Nivolumab表现出优异的耐受性，未发生剂量限制性毒性和4级以上不良事件。在既往接受过重度预处理并对抗PD-1/PD-L1治疗产生耐药的患者中，观察到CD8+和CD4 + T细胞肿瘤浸润和抗肿瘤活性，18例患者中有6例显示出了临床获益，包括3例达到经确诊的部分缓解（PR），3例实现长期疾病稳定（SD）的患者。在两个高剂量组中，观察到了25%的肿瘤消退率。

　　不久前（11月22日），德国生物技术公司CatalYm宣布完成5000万欧元（约4900万美元）的C轮融资，这笔资金将支持其主要候选药物GDF-15中和抗体Visugromab的持续临床开发。

　　抗GDF15单抗AZD8853正在临床1期研究中进行评估，并且已在临床前研究中显示出潜力，针对免疫治疗难治的癌症。

　　在PD-L1难治性实体瘤小鼠模型中，AZD8853显示出显著的抗肿瘤活性，50%的动物肿瘤完全消退。在2剂AZD8853给药后，观察到肿瘤微环境（TME）中活化的T细胞和DC细胞有所增加。在小鼠中使用抗CD4和抗CD8的T细胞消耗消融了抗GDF15 mAb处理观察到的抗肿瘤活性。总体来说，研究结果表明，对于GDF15高表达的实体瘤患者，AZD8853介导的GDF15抑制可能是一种有吸引力的治疗策略。

　　AV-380 是 AVEO 首款靶向GDF15 的高效人源化抑制性 IgG1 抗体，用于治疗癌症恶病质。临床前数据显示，恶病质作为一种复杂的代谢综合征，抑制GDF15可诱导分解代谢转向合成代谢，这表明AV-380抑制GDF15可能逆转恶病质的影响。目前AV-380已完成在健康志愿者中进行的1期临床试验。

　　2017年，来自NGM Biopharmaceuticals的科学家发现了GDF15的重要同源配体——胶质细胞源性神经营养因子α样受体（GFRAL）。研究发现，GDF15通过与GFRAL受体结合发挥体重调节作用。

　　2020年，来自NGM和武田的研究人员在Nature Medicine期刊上发表了研究文章，进一步揭示了GDF15-GFRAL通路在癌症中的机制。

　　已有研究显示，激活GDF15-GFRAL信号通路能够控制摄食进而抑制代谢性疾病发展；抑制GDF15-GFRAL信号通路则能够增强免疫系统对实体瘤的杀伤，并能够治疗或预防癌症恶病质。

　　NGM Biopharmaceuticals公司开发的NGM120是一种新型拮抗抗体，可结合GFRAL并抑制GDF-15的信号传导，具有治疗癌症的潜力。目前NGM120已启动了2期临床试验，并且在今年下半年更新了1期临床试验结果。

　　在针对晚期前列腺癌患者的1a期试验中，初步结果显示NGM120表现出令人鼓舞的抗癌活性信号。在62周时，5例前列腺癌患者中有2例实现了疾病控制，其中1例实现了部分缓解。同时，该药耐受性良好，没有出现剂量限制性毒性。

　　在转移性胰腺癌患者中的1b期剂量递增试验中，初步结果显示NGM120在联合治疗队列（NGM120+吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇）中显示出良好的有效性和安全性。在6例可评估患者中，观察到疾病控制率（DCR）达到100%，其中3例患者的部分缓解（PR）超过了32周，1例患者的PR持续了90周，未达到中位无进展生存期，患者12个月的存活率为83.3%。

　　针对GDF15靶点的开发，近期消息颇多，包括辉瑞单抗药在中国的临床获批，以及专注于GDF15单抗开发的CatalYm公司获得新一轮融资等。

　　除了单抗之外，GDF15激动剂和GFRAL激动剂也进入到了临床开发阶段，例如强生/Janssen用于治疗肥胖症的CIN-109 (JNJ-9090)已经完成一项单次给药剂量递增的1期研究。