医药行业GLP～1专题分析报告：从降糖药到减肥药GLP～1风云再起

医药行业GLP～1专题分析报告：从降糖药到减肥药GLP～1风云再起

医药行业GLP～1专题分析报告：从降糖药到减肥药GLP～1风云再起,

　　餐减肥,减肥表,什么水减肥胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂属于肠 促胰素类药物。GLP-1 主要由回肠和结肠中的 L 细胞分泌，以葡萄糖浓度 依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，参与机体血糖稳态调节。 人体分泌的 GLP-1 半衰期很短，仅为 1~2min，分泌到血液循环后易被二 肽基肽酶 4（DPP-4）快速降解而失去促胰岛素分泌的活性。为了充分发 挥 GLP-1 的“天然”作用，药物研发人员对其结构进行修饰，开发了一系 列 GLP-1 受体激动剂。GLP-1 受体激动剂可发挥与天然 GLP-1 相同的生 物学作用，还能避免被降解失去活性，从而延长作用时间，发挥调节血糖， 治疗糖尿病的作用。

　　GLP-1 受体广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外还包括中枢神经系 统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等，因此 GLP-1 受体激 动剂具有多重降糖机制。包括促进胰岛素生物生成和分泌；增加胰岛素敏 感性；抑制胰高血糖素分泌；抑制β-细胞凋亡，促进β-细胞增殖；减少肝 糖输出；抑制食欲，增加饱腹感；延缓胃排空和胃肠蠕动。

　　由于 GLP-1 受体分布广泛，可以与其他受体共同调节关键靶组织的代谢且 GLP-1 受体激动剂的疗效与安全性已经得到证实，所以开发含 GLP-1 在内 的多受体激动剂也备受关注。 目前，已有多种有潜力的分子在临床前或临床试验中与 GLP-1 受体激动剂 联合制成复方制剂或多受体激动剂，例如长效人胰淀素(IAPP)类似物、胆 囊收缩素 A 受体(CCK1R)激动剂、成纤维细胞生长因子 21(FGF 21)、胰高 糖素(GCG)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、胰岛素、多肽 YY（PYY） 及胃泌酸调节素等。在众多未来新星中，重点介绍已上市或进入临床后期 开发阶段的候选药物。

　　GLP-1 与胰岛淀粉样蛋白（amylin）均可减缓胃排空，同时还均可作用于 中枢神经系统上的受体，从而降低食欲，最终起到降低血糖与体重的作用。 如果能将 GLP-1 和胰岛淀粉样蛋白结合在一个单独的分子中，同时激动二 者的受体，就产生青出于蓝而胜于蓝的药效。

　　胰岛素与 GLP-1 受体激动剂合剂：胰岛素与 GLP-1 受体激动剂均具有降 低血糖的作用。而胰岛素应用可能带来体重增加的副作用，这又恰好能被 GLP-1 受体激动剂的减重作用所“纠正”。这种作用机制上的互补，可以在 增强降糖效果的同时避免体重增加带来的各种代谢问题。目前已经有两种 胰岛素与 GLP-1 受体激动剂合剂获得了 FDA 的上市批准：德谷胰岛素/利 拉鲁肽复方制剂（IDegLira）与甘精胰岛素/利司那肽复方制剂（iGlarLixi）。

　　GLP-1/GIP 双受体激动剂：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是一种 42 个氨基酸组成的多肽，由主要位于近端小肠的 K 细胞分泌，是第一个被发 现的肠促胰素。在早期的研究中，T2DM 患者急性输注 GIP 引发的促胰岛 素分泌效应减弱，限制了其作为药物开发靶点的可能性。但近年来的研究 发现，T2DM 患者在接受降糖药物治疗，改善血糖控制后，GIP 的促胰岛 素作用可以得到恢复。

　　此外，GIP 能作用于骨和脂肪组织，抑制骨的重吸 收，并促进脂肪细胞的脂质合成，进而影响脂代谢与脂肪分布，其效应独 立于胰岛素作用；GIP 还可能通过激活下丘脑中的 GIPR+神经元，减少食物摄入，减轻体重。因此，GLP-1 与 GIP 两种肠促胰素的联合给药是一种 具有潜力的治疗策略。同时激动二者受体的单分子双重激动剂是主要的研 发方向之一，已经进入临床阶段的药物包括 Tirzepatide 以及 NN9389，均 在临床研究中表现出降糖与减脂的获益。

　　GCG 和 GLP-1 双受体激动剂：胰高糖素（GCG）由胰岛α细胞分泌，其 主要生理作用是迅速升高血糖水平。但是胰高糖素同样可通过结合胰高糖 素受体（GCGR）和GLP-1受体，来发挥抑制食物摄入，进而减轻体重的 作用。这一作用与其肝脏脂质合成路径中多种酶的磷酸化和抑制相关。BI 456906 作用于大脑、肝、胰腺等器官组织上的 GLP-1 和GCG 受体产生 疗效，进而为肥胖、T2DM 及伴有 NASH 共病的患者提供了一种新的治疗 可能 。

　　GLP-1 受体激动剂单靶点竞争格局。近十余年来，降糖药物的研发取得重大进展，多种新型降糖药物陆续上市， 其中在国内已有 8 款 GLP-1 受体激动剂上市。四款为短效注射剂，包括需要每日 1~3 次皮下注射的短效注射剂，艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽和 利司那肽。另外四款为长效注射剂，分别是艾塞那肽微球、度拉糖肽、洛 塞那肽和司美格鲁肽。 另外司美格鲁肽（索马鲁肽）的口服片剂在 2020 年 6 月 29 日在日本上市， 这是首个上市口服 GLP-1 药物，而国内上市的 GLP-1 药物均为注射剂型， 2022 年 5 月 27 日，司美格鲁肽片在中国申报上市获受理，是国内首个申 报上市的 GLP-1 受体激动剂口服制剂。

　　GLP-1 受体多靶点产品研发百舸争流。GLP-1 受体激动剂一直是糖尿病领域的研发热点，也是目前全球市场占有 率最高的非胰岛素类糖尿病药物，多款明星产品如度拉糖肽、司美格鲁肽 等在 2021 年都有不错的业绩表现。因此，迭代产品 GLP-1 受体多靶点激 动剂的开发也成为热门竞争方向。目前，全球在研的多靶点激动剂大部分集中在 GLP-1/GIPR、GLP1/GCGR 领域。其中，GLP-1/GIPR 领域由礼来的替西帕肽领衔，已获得 美国食品药品管理局（FDA）批准上市。不仅是双靶点激动剂，GLP1/GIPR/GCGR 三靶点激动剂也有可能表现出更强劲的疗效，礼来和韩美 药业已将各自的产品推进至 II 期临床试验。此外，GLP-1 还有与 GCGR、 FGF21R、GLP-2R 等结合成单分子的双受体、三受体激动剂的可能性。

　　礼来的替西帕肽在 GLP-1 /GIP 双重受体激动剂开发上一骑绝尘，临床上具 有显著降血糖及减重的效果。或许由于礼来在 GLP-1/GIPR 领域的领先优 势，其他跨国药企的布局似乎更偏向于开发 GLP-1/GCG 双重受激动剂。

　　糖尿病是一组常见的以葡萄糖和脂肪代谢紊乱、血浆葡萄糖水平增高为主 要临床特点的一组代谢内分泌疾病。 根据美国糖尿病学会发布的《2020 年糖尿病医学诊疗标准》，糖尿病分为 四类：1 型糖尿病、2 型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊类型糖尿病。其中 2 型糖尿病最为常见，占我国糖尿病患者的 95%以上。2 型糖尿病的病因为 胰岛素抵抗以及胰岛素的代偿性分泌不足。2 型糖尿病患者在确诊前可长 无明显临床症状。

　　全球约 10%的人口为糖尿病患者。全球共有 4.63 亿人患有糖尿病，平均每 10 个成人（20-79 岁）中有 1 个 患有糖尿病，预计到 2030 年糖尿病病人达到 5.8 亿人，到 2045 年糖尿病 人数跃升至 7 亿人。? IDF 地图数据显示，过去的 10 年间（2011 年~2021 年），我国糖尿病患者 人数由 9000 万增加至 1.4 亿，增幅达 56%，其中约 7283 万名患者尚未被 确诊，比例高达 51.7%。未来 20 余年，虽然我国糖尿病患病率增速会趋 于平稳，但患者总数将增加到 2030 年的 1.64 亿和 2045年的 1.75 亿。

　　对于 2 型糖尿病，若无禁忌证且可耐受，一线疗法仍是二甲双胍+全面的生 活方式干预。1）对于伴有动脉粥样硬化性疾病的糖尿病患者，推荐在二甲 双胍+全面生活方式干预的基础上加用 SGLT-2 抑制剂或 GLP-1 受体激动 剂。2）对于以心衰和肾功能不全为主的糖尿病患者，荐在二甲双胍+全面 生活方式干预的基础上联合应用 SGLT-2 抑制剂，如不能耐受 SGLT-2i， 则联用 GLP-1 受体激动剂。3）对于 2 型糖尿病不合并上述疾病者，则口 服药物不受限制，以血糖及糖化血红蛋白达标为最重要指标。4）胰岛素治 疗。

　　通过 2 型糖尿病诊疗路径可以看到，胰高血糖素样肽-1 受体（glucagonlike peptide-1 receptor, GLP-1 受体）是治疗 2 型糖尿病最有效的靶点之一。 目前 GLP-1 受体激动剂处在 2 型糖尿病诊疗指南的二联治疗的行列中。尽管有几种 GLP-1 受体激动剂药物在临床上已批准用于 T2DM 的治疗，但 目前上市药物的局限性限制了其广泛应用。有些 GLP-1 受体激动剂为短效 注射剂型的肽类药物，患者需要频繁注射，体验感不佳，因此患者更偏爱 长效注射剂型。目前我国上市的 GLP-1 受体激动剂长效制剂包括艾塞那肽微球、洛塞那肽、 度拉糖肽和司美格鲁肽共 4 种，其中度拉糖肽和司美格鲁肽是临床应用最 广泛的两种 GLP-1 受体激动剂。

　　目前全球范围内已经批准上市的 GLP-1 类药物有 8 款，每周注射 1 次的长 效制剂有 5 款。市场上最主流的 GLP-1 药物主要是 Victoza（利拉鲁肽， 每日注射 1 次）、Trulicity（度拉糖肽，每周注射 1 次）、Ozempic（司美格 鲁肽，每周注射 1 次）、Bydureon（艾塞那肽微球，每周注射 1 次）。这 8 款产品 2020 年全球市场规模大约为 124 亿美元，诺和诺德和礼来合计占 比 95%。礼来 Trulicity 和诺和诺德 Ozempic 目前处于快速增长期。重点对比市场上降血糖作用最显著的两个 GLP-1 受体激动剂长效注射剂。SUSTAIN 7 是两个 GLP-1 受体激动剂长效制剂——司美格鲁肽和度拉糖 肽的“头对头”临床试验。司美格鲁肽和度拉糖肽均属于 GLP-1 受体激动 剂长效制剂,但二者延长半衰期机制、半衰期和分子量大小不同。

　　经过 40 周的治疗，司美格鲁肽降 HbA1c 达 1.8%,HbA1c 达标率高达 79%， 同时显著降低空腹血糖、平均 7 点自我监测血糖、降低舒张压、提高复合 达标率，均显著优于度拉糖肽。 司美格鲁肽治疗 40 周显著降低 HbA1c 水平达 1.8%，优于度拉糖肽。司美格鲁肽治疗 40 周后平均 7 点自测血糖降幅显著大于度拉糖肽，降血糖 效果更显著：低剂量组-2.4 VS -2.0(p=0.0014) ；高剂量组-3.0 VS - 2.3(p

　　司美格鲁肽可能具有诱发甲状腺 C 细胞肿瘤风险：在啮齿类动物中，司美 格鲁肽可引起甲状腺 C 细胞肿瘤。尚不清楚司美格鲁肽能否导致人类甲状 腺 C 细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC），因为临床或非临床研究均无 法确定其与人类的相关性。司美格鲁肽不得用于有 MTC 既往史或家族史 患者以及 2 型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN 2）。应告知患者可能 的 MTC 风险及甲状腺肿瘤的症状。 导致停用司美格鲁肽的最常见的不良事件为胃肠道事件。司美格鲁肽 0.5mg 组和 1mg 组分别有 17.0%和 19.9%的患者发生恶心， 12.2%和 13.3%的患者腹泻，6.4%和 8.4%的患者呕吐。大多数事件的严重程度为 轻度至中度，且持续时间短。分别有 3.9%和 5%的患者因不良事件停药。 这些事件最常在治疗的最初几个月内报告。

　　司美格鲁肽组最常见的不良反应是胃肠道反应，通常为恶心、便秘、腹泻 和呕吐，但大多持续时间较短，且多为轻中度，司美格鲁肽组发生的概率 为 41.9%（224/535 例），安慰剂组发生的概率为 26.1% （70/268 例）。市场上多款 GLP-1 受体激动剂长效制剂可供选择，其中度拉糖肽和司美格 鲁肽的降糖以及减重效果最好值得一提的是，两个药物均具有心血管保护 机制。

　　GLP-1 药物糖尿病领域市场空间预测。据 2021 IDF 全球糖尿病地图统计，目前国内 2 型糖尿病人数为 1.1 亿人， 假设 GLP-1 药物渗透率为 2%，则 GLP-1 在糖尿病领域使用人数为 563.5 万人。假设 GLP-1 药物随着普及率和使用率的增长，每支的平均单价为 300 元，每年使用 52 支，依从性为 70%，则年治疗费用达到 1.1 万元。在 以上假设下，GLP-1 药物在糖尿病患者中应用市场空间将达到 281.3 亿元。

　　肥胖症是指机体脂肪总含量过多和/或局部含量增多及分布异常，是由遗传 和环境等多种因素共同作用而导致的慢性代谢性疾病。肥胖主要包括 3 个 特征：脂肪细胞的数量增多、体脂分布的失调以及局部脂肪沉积。无明显 病因者称单纯性肥胖症，有明确病因者称为继发性肥胖症。 肥胖诊断标准：BMI 是衡量肥胖的常用指标：目前常用的体重指数（body mass index）简称 BMI，又译为体质指数。研究表明，大多数个体的体重 指数与身体脂肪的百分含量有明显的相关性，能较好地反映机体的肥胖程 度。以体重指数对肥胖程度的分析，国际上通常用世界卫生组织（WHO） 制定的体重指数界限值，即体重指数在 24.0~28.0 为超重，大于等于 28 为 肥胖。

　　随着我国经济的飞速发展，国民生活水平不断提升，但近年来由于不良的 饮食习惯以及体力活动的减少，预计未来我国超重及肥胖人数将继续呈增 长趋势，预计 2022 年中国超重及肥胖人数将达到 2.26 亿人，2025 年中国 超重及肥胖人数将突破 2.65 亿人，肥胖相关并发症有很多，包括 2 型糖尿 病、心脏病、阻塞性睡眠呼吸暂停、慢性肾病、非酒精性脂肪肝和癌症。 肥胖患者由于形体不美,容易出现自卑、忧郁、焦虑等心理障碍，很显然,肥 胖已成为影响人们健康的重要因素,因此预防肥胖的发生就显得极为必要。

　　肥胖症治疗的两个主要环节是减少热量摄取及增加热量消耗。强调以行为、 饮食、运动为主的综合治疗，必要时辅以药物或手术治疗。继发性肥胖症 应针对病因进行治疗。各种并发症及伴随病应给予相应的处理。

　　减肥药接受度持续提高。减肥药是具有减肥瘦身作用的药品。随着审美观 念的改变，衍生出来的一种能够使人们达到目的的药品。因其能让身体更 快的减肥效果而受到减肥需求者的喜爱。根据弗若斯特沙利文统计，2016- 2020 年，全球减肥药物市场规模由 18.0 亿美元增长至 26.0 亿美元， CAGR 为 7.6%；2016-2021 年，中国减肥药物市场规模由 2016 年的 2.6 亿元增长至 2021 年的约 30 亿元，CAGR 达 50.3%。目前市场上主要的减肥药有以下几种：奥利司他（罗氏），芬特明托吡酯 （vivus），纳曲酮安非他酮（武田制药），利拉鲁肽（诺和诺德），司美格 鲁肽（诺和诺德）。

　　GLP-1 是目前减肥市场上最热门的靶点。2014 年，利拉鲁肽被美国 FDA 批准用于肥胖症治疗，拉开了 GLP-1 受体激动剂用于肥胖症治疗的序幕。 近年来，GLP-1 受体靶点正在成为减重药研发的主流方向，GLP-1 受体激 动剂在降低血糖的同时还可以通过抑制食欲来降低体重，实现减肥，已有 临床证明了其良好的减重效果和安全性优势。最初 GLP-1 受体激动剂的首 选适应症为二型糖尿病，近年来，GLP-1 受体激动剂展现出了优异的减重 能力，商业价值正在进一步扩大。

　　目前全球范围内已经获批的GLP-1受体激动剂减肥药，只有诺和诺德的利 拉鲁肽、司美格鲁肽，中国尚无GLP-1受体激动剂减肥药上市。多款GLP-1受体激动剂处于临床在研阶段。将利拉鲁肽与司美格鲁肽 III 期临床试验对比，司美格鲁肽在减重方面表现 更为优秀，体重减轻的比例更高。对比两药不良反应的发生率，对于≥1 次不良反应的发生率两药相当。

　　司美格鲁肽与度拉糖肽在减重方面均有较其他已上市 GLP-1 受体激动剂更 好的表现，因此在临床应用也比较广泛。将两者 III 期临床数据对比发现， 司美格鲁肽减重达 6.5kg，显著优于度拉糖肽。

　　据《中国居民营养与慢性病状况报告（2020 年）》数据显示，中国成人的 超重比例为 34.3%，肥胖的比例为 16.4%，2021 年中国肥胖人数为 2.3 亿 人，假设国内成人肥胖比例每年逐步增长 5%，肥胖症药物干预比例为 8%， GLP-1 渗透率为 30%，则 GLP-1 肥胖症使用人群为 9.02 百万人。针对肥 胖症司美格鲁肽注射液的起始剂量为 0.25mg，每周一次；4 周后，应增至 0.5mg，每周一次治疗至少 4 周后，剂量可增至 1mg/每周一次；则一年需 要使用 15 支，人均年度治疗费用 2700 元，在以上假设下，GLP-1 药物在 肥胖患者中应用市场空间将达到 243.6 亿人民币。

　　阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD)的特征是β-淀粉样蛋白(Aβ)肽的 过量生产，一直以来 Aβ毒性被认为是 AD 的主要原因，近年来研究人员 发现脑能量不足和代谢改变对 AD 的影响不容小觑。近日有研究探讨了 GLP-1 在 AD 中的糖酵解调节作用，并揭示其神经保护机制。研究发现 GLP-1 通过增强有氧糖酵解和减少氧化磷酸化作用改善 5×FAD 小鼠的认 知功能水平和大脑中的氧化应激，并且可缓解 Aβ诱导的星形胶质细胞糖 酵解下降，从而导致氧化磷酸化（OXPHOS）水平下降以及活性氧(ROS) 的产生。其机制涉及 GLP-1 激活 PI3K/Akt 通路。该研究揭示了 GLP-1 调 节星形细胞糖酵解的能力，提供了 GLP-1 在 AD 中的神经保护机制并为 AD 的能量调节治疗提供了可行性的支持。

　　Clinical Trials 显示：诺和诺德的司美格鲁肽在海外开展 AD 的国际多中心 III 期临床，2021 年 11 月诺和诺德 GLP-1 司美格鲁肽片剂在中国启动 III 期临床，针对轻度阿尔兹海默症。 国内公司也积极布局 GLP-1 的 AD 适应症，目前天境生物与石药百克的 GLP-1 药物 TG103 适应症为 AD、非酒精性脂肪肝、2 型糖尿病及肥胖。 其中 2 型糖尿病及肥胖适应症进展到临床 II期。

　　国内多家企业布局GLP-1受体激动剂。目前国内除已上市的8款GLP-1 受体激动剂外，Tirzepatide（礼来）已申报NDA；还有 6 款药物进展较快 处于临床 III 期，包括IBI362 （信达生物）、苏帕鲁肽（银诺医药）、格鲁 塔株单抗（鸿运华宁）、聚乙二醇化艾塞那肽（派格生物）、艾本那肽（常 山生化）、Efpeglenatide （韩美药品）等。主要适应症为糖尿病、减重以 及非酒精性脂肪性肝炎等。另外GX-G6（石药集团），ecnoglutide（先为 达生物），HR170331（恒瑞医药），TTP273（中美华东）等药物处于临床 II期。目前全球已有多个在研的多受体激动剂进入了临床阶段，这类药物通过嵌 合肽或耦合肽的方式合成了GLP-1/GIP、GLP-1/Glucagon、GLP-1/GIP/Glucagon等多受体激动剂，从已有的数据结果来看，这些在研新药在降糖、减重方面的临床效果较单纯的GLP-1激动剂类药物更加优秀。

　　GLP-1 的生物类似药物研发方面，利拉鲁肽中国专利已到期，华东医药， 翰宇医药，通化东宝已提交上市申请，其中华东医药已提交肥胖适应症上 市申请。司美格鲁肽中国专利将于 2026 年到期，九源基因、中美华东、 丽珠集团跟进研发。

　　2022 年 4 月 28 日，礼来公布其 GLP-1/GIP 双激动剂 tirzepatide 治疗肥胖 症或超重群体的全球 3 期临床试验 SURMOUNT-1 的关键数据。结果显示， tirzepatide （5 mg、10 mg、15 mg）治疗组患者第 72 周时减重效果均显 著优于安慰剂对照组，同时接受最高剂量（15 mg）tirzepatide 治疗的亚组 平均体重降低 22.5%（约 24 公斤），其中 63%的受试者体重降低至少 20%。新闻稿指出，这是在 3 期临床试验中首个将体重平均降低超过 20% 的在研药物。 ? SURMOUNT-1 研究是 tirzepatide 在肥胖患者中开展的第一项全球 III 期多 中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照试验，共入组 2539 名伴有至少一 种疾病（高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征或心血管疾病， 但不伴有糖尿病）的肥胖或超重患者。

　　试验结果显示，在治疗 72 周之后，tirzepatide 5 mg、10 mg、15 mg 和安 慰剂组，受试者体重较基线kg）、22.5%（23.6kg）和 2.4%（2.4kg），减重超过 5%的患者比例 分别为 89.4%、96.2%、96.3%和 28%。同时，5mg 组 32%的个体减重超 过 20%，10mg 组这一比例为 56%，15mg 组为 63%。除了药物疗效好以外，tirzepatide 在安全性和耐受性方面的表现也非常的 出彩。因为 tirzepatide 的特征与其它基于肠促胰岛素的减肥疗法相似。因 此最常见的不良事件为胃肠道反应，并且通常为轻度至中度。在整个治疗 过程中呕吐、恶心等不良反应的患者比例均在百分之十以下。

　　IBI362（Mazdutide）是信达生物与礼来共同推进研发的一款胃泌酸调节素 创新化合物（OXM3）。作为一种与哺乳动物胃泌酸调节素类似的长效合成 肽，mazdutide 利用脂肪酰基侧链延长作用时间，允许每周给药一次。 mazdutide 的作用被认为是通过 GLP-1 受体和 GCGR 的结合和激活介导的， 与 OXM 具有相似作用机制，因此预计其可以改善葡萄糖耐量并减轻体重。 除了 GLP-1 受体激动剂具有的促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作 用外，mazdutide 还可能通过 GCGR 的激活具有增加能量消耗和改善肝脏 脂肪代谢等效应。IBI362 目前还在开展 2 型糖尿病的临床试验，并计划开 展治疗非酒精性肝炎的临床试验。

　　2022 年 6 月，信达生物公布了 IBI362 低剂量组治疗肥胖症的临床 II 期试 验结果。这项随机、双盲、安慰剂对照的 II 期临床研究计划招募 320 名 18~75 周岁的肥胖症患者，每周一次皮下注射不同剂量的 IBI362，主要终 点为 IBI362 连续给药 24 周体重较基线的变化。

　　2022 年 10 月 17 日，信达生物 mazdutide（IBI362）在中国超重或肥胖受 试者中的多次给药剂量递增的 Ib 期临床研究的高剂量队列结果。IBI362 的两种剂量方案均显著降低了体重，其中 9mg 剂量方案的降低更为 明显。从基线mg 队列中接受 IBI362 的参与者体重变化的平 均百分比为 11.7%，而接受安慰剂的参与者体重变化的平均百分比为 1.8%。 给药 16 周后，10 mg 队列中接受 IBI362 治疗的受试者平均体重较基线%），而接受安慰剂的参与者为体重下降百分比 为 3.3%。除了体重的下降，IBI362 9mg 显著降低了腰围。

　　苏帕鲁肽注射液是由上海银诺医药研发的中国首个国产且具自主知识产权 的人源长效 GLP-1 药物，1-2 周注射一次，有望用于治疗 2 型糖尿病及相 关代谢性疾病。 今年 7 月，银诺医药宣布完成两项 III 期临床千余例患者入组计划。其中， YN011-301“苏帕鲁肽注射液在饮食和运动干预后血糖控制不佳的 2 型糖 尿病患者中的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的有效性和安全性临床研 究”项目由南京大学医学院附属鼓楼医院牵头组织，朱大龙教授担任项目 的首席研究者。YN011-302“苏帕鲁肽注射液在二甲双胍治疗后血糖控制 不佳的 2 型糖尿病患者中的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的有效性和安全性临床研究”项目由上海交通大学附属第六人民医院牵头组织，首席 研究者为中国工程院院士贾伟平教授。

　　一项随机、双盲、安慰剂对照、多剂量递增研究评估了苏帕鲁肽在 T2D 患 者中的安全性、PK/PD 和疗效。40 名受试者以 4:1 的比例随机分配接受苏 帕鲁肽（1，2，3 和 4mg）或安慰剂，其中 4mg 组接受 1mg 的适应性剂 量以减少胃肠道反应。PK 结果显示，Supa 的 T1/2 为～207h，中位 Tmax 为 60～84h。PD 结果显示，治疗 7 周后，苏帕鲁肽显著降低了空腹血糖， HbA1c 降低 1.3%并减轻体重。AE 主要是轻度至中度胃肠道症状。没有一 个受试者产生抗药物抗体，整体耐受性良好。

　　GMA105 注射液是由鸿运华宁自主研发的全球唯一一款具有激动 GLP-1 受 体作用的人源化单克隆抗体，其 GLP-1 部分与天然人 GLP-1 序列相似性 约为 90%，可抵抗二肽基肽酶 4（DPP-4）的降解，分子量大可降低肾清 除，延长了半衰期，允许每周给药一次（肥胖症）或每两周给药一次 （T2DM）。 GMA105 具有两个适应症，对于 2 型糖尿病的临床进展到临床 III 期，对于 超重或肥胖的适应症开展临床 II 期。截至目前，鸿运华宁已累计拥有三款 处于临床试验阶段的超长效 GLP-1 受体激动剂药物，分别是 GMA102（处 于临床Ⅲ期）、GMA105（处于临床Ⅱ期）、GMA106（处于临床Ⅰ期）。

　　2022 年 9月 20 日， GMA105 注射液在中国肥胖受试者中的 Ib/II期临床研 究完成首例受试者给药。本研究是一项在中国超重或肥胖受试者中开展的 多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行 Ib/II 期临床研究，计划对超重或 肥胖受试者，按照 2:1 的比例随机接受 GMA105 注射液或 GMA105 安慰 剂注射液，连续治疗 20 周。计划先开展剂量探索研究。评价 GMA105 注 射液 80mg 剂量组和 80mg 剂量滴定组的安全性和 PK 特征；GMA105 注 射液 80mg 或安慰剂连续治疗 4 周后由 src评估决定 80mg 剂量组或 80mg 剂量滴定组进入扩展研究阶段，进一步评价 GMA105 注射液的有效 性和安全性。

　　PB-119 是在艾塞那肽基础上进行聚乙二醇化修饰，延长药物半衰期、最终 实现一周一次皮下注射给药即可平稳有效控制血糖水平。派格拥有该化合 物的中国专利和国际专利，并在中国和美国同步开展临床研究。 PB-119 在治疗初型 2 型糖尿病患者中的疗效和安全性：在这项 II 期随机、 安慰剂对照、双盲研究中，随机分配了 251 名患者到四个治疗组，，以 1： 1：1：1 的比例接受皮下安慰剂或三种皮下剂量的 PB-119（75，150 和 200μg）之一，持续 12 周。 HbA1c 与安慰剂相比，所有测试的 PB-119 剂量均具有优越的疗效，空腹血 糖较安慰剂组在 12 周的治疗中均有显著的降低。并且在未经治疗的中国 2 型糖尿病患者中安全且耐受性良好。

　　2022 年 8 月 3 日，先为达宣布其 GLP-1 候选药物 XW003（Ecnoglutide） 在中国成年 2 型糖尿病患者中进行的为期 20 周的 II期临床试验达到主要终 点。研究结果表明，持续 20 周每周皮下注射 XW003 表现出良好的安全性 和耐受性，并对主要疗效终点糖化血红蛋白的降低产生显著效果，达到试 验终点。 该项研究是一项在中国进行的多中心、随机化、安慰剂对照的 II 期临床试 验，超过 20 家具有糖尿病临床研究资质的医院参与。试验累计入组 145 名成年 2 型糖尿病（T2D）受试者，评估在经至少 3 个月饮食运动控制或 口服降糖药物治疗仍未有效控制疾病的 2 型糖尿病受试者中的有效性和安 全性。这些患者被分为四个研究队列，分别接受每周一次皮下注射剂量为 0.4mg、0.8mg、1.2mg 的 XW003 以及安慰剂治疗 20 周。受试者的基线 平均糖化血红蛋白（HbA1c）为 8.55%。

　　XW003 总体安全且耐受性良好，各治疗组的不良事件（AE）发生率相似， 没有与治疗相关的严重不良事件（SAE）或严重低血糖事件的发生。治疗 相关的不良事件为轻度至中度，最常见的是胃肠道副作用，包括腹泻、恶 心、便秘和食欲减退，均为轻度或中度。在接受 XW003 治疗的受试者中， 与药物有关的不良事件导致的停药率低于 1%。

　　长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物 SHR-2042 在 2018 年获批临床，主 要用于 2 型糖尿病及肥胖症的治疗，长效口服制剂在用药频率和患者依从 性上占据优势。目前全球主要的 GLP-1 激动剂均为注射剂，仅索马鲁肽的 口服剂型于 2019 年 3 月由诺和诺德宣布向 FDA 提交了两项新药上市申请 （NDA）。因此恒瑞对于口服 GLP-1 类似物的研发处于领先地位，若成功 上市，将开辟新的市场。 2020 年 6 月 25 日，恒瑞医药首个 GPCR 抗体专利公开，GCGR 抗体 /GLP-1 融合蛋白，SHR-1816 已经启动了治疗糖尿病的Ⅰ期临床试验。鸿 运华宁开发了 GIPR 抗体/GLP-1 融合蛋白与 GCGR 抗体/GLP-1 融合蛋白。 GLP-1 同样融合到轻链的 N端或 C 端。恒瑞医药研发的 GCGR 抗体/GLP1 结构稍有不同，GLP-1 被融合到重链的 N端。

　　AP026 是 FGF21/GLP-1 双功能蛋白，利用安源特有的连接子平台技术与 抗体 Fc 端融合，能够有效增加分子在血液中的稳定性。基于 GLP-1 代谢 领域中已经展示出的良好效果以及 FGF21 的强大潜力，该药物有望成为 NASH、II 型糖尿病等代谢领域的重要参与者。在临床前研究中，相较于现 有的降糖类治疗药物，该产品体现出更适用于糖尿病治疗的优势，有望成 为糖尿病领域中下一个重磅药物。目前 AP026 正在新西兰开展 I 期临床， 国内已提交临床申请。

　　2012 年起，WuXi STA 多肽平台为全球 1000 + 客户提供定制多肽服务。 WuXi STA 拥有一支由 2000+名科学家组成的行业领先的工艺开发团队， 还拥有最先进的设备。关于多肽原料药工艺开发，WuXi STA 在常州基地 配备了国际标准的设备和仪器，提供足够的能力和灵活性，更好地满足客 户的需求。WuXi STA 具备一体化的多肽工艺开发能力拥有全面的多肽工 艺开发经验，包括线性肽、环肽、修饰肽、固相和液相化学能力、多肽偶 联经验，如 PPMO（多肽共轭的吗啉代反义寡核苷酸）和肽毒素偶联物。

　　2022 前三季度，化学业务板块内寡核苷酸和多肽药物的 D&M 服务客户数 量达到 97 个，同比提升 98%，服务分子数量达到 155 个，同比提升 101%，服务收入 达到人民币 11.0 亿元，同比增长 406%。 化学业务板块 持续加快产能建设，2022 年前三季度，药明康德开始陆续投产用于 GMP 生产的常州三期，包括一个研发中心和五个生产车间。2022 年 7 月，常州 基地的又一全新寡核苷酸及多肽生产大楼正式投入运营，进一步提升大规 模生产能力，将更好地满足全球合作伙伴在寡核苷酸及多肽药物开发方面 日益增长的需求。

　　凯莱英位于天津的化学大分子药物平台拥有 100 名以上经验丰富的研发/分 析人员（其中博士硕士占比超过 60%），配备了 1200 ㎡的研发实验室、装 备有多条生产线 ㎡的 GMP 生产车间和 600 ㎡装备有符合 OEB5 等级隔离器的 GMP 高活实验室。经过多年深耕，凯莱英目前拥有固相/液 相合成、色谱分离、膜浓缩/纯化、冻干和喷雾干燥等多肽技术平台，并基 于连续反应和生物转化实现了绝大多数高质量复杂非天然氨基酸关键原料的供应。除此之外，基于 QbD 理念的工艺和分析开发和基于 Scale Down Model 的工艺转移，有力地支持验证生产和 NDA 申报。凯莱英已经和 30 余家国内外领先的生物制药公司在多肽领域建立了稳定的合作关系。

　　凯莱英提供传统多肽、伪肽、多肽- 药物偶联物及聚合物-药物偶联物 （“PDC”）的一站式开发及生产服务。服务项目覆盖 GLP-1、抗病毒、抗 菌、抗肿瘤、老年黄斑等治疗领域。除了传统的多肽药物，凯莱英对于包 含多肽连接体以及 MMAE/MMAF 以及类似物的 Drug Linker、多肽-药物偶 连体、高分子-药物偶连体等高活多肽分子的工艺开发、分析开发以及 GMP 生产也具备丰富的经验。2022 年底凯莱英即将建成专属于化学大分 子的 12,000 ㎡ 研发中心和 9,500m2 GMP 车间。

　　2022 年上半年，凯莱英在毒素-连接体、固-液多肽合成、多肽-药物偶连体、 药用高分子、高分子-药物偶连体和阳离子脂质等技术能力方面持 续提升， 报告期内承接新项目超 20 个，包括 RDC 前体，PDC、脂质、树状大分子 等项目；完成 2 个验证生产项目，6 个 验证生产项目进行中，扩充了多个 商业化脂质 GMP 库存；新增 3 条满足 OEB5 和细胞毒生产的隔离器投入 使用。

　　诺泰生物凭借符合国际法规市场标准的生产质量管理体系和 EHS 体系、多 肽药物和小分子化药的合成与规模化大生产核心技术、先进的生产设备、 设施，为客户提供符合下游制剂生产要求的原料药供应服务，主要客户包 括硕腾公司和前沿生物等。诺泰生物在多肽原料药领域的竞争力体现为建立了固液融合的多肽规模化 生产技术平台，根据氨基酸的活性，选择不同的酸活化试剂、控制反应条 件，消除或降低酰胺键形成时的消旋效应；同时，设计保护基策略和结晶 纯化工艺，使合成效率最大化，如诺泰生物在利拉鲁肽、艾博韦泰等长链 修饰多肽药物的单批次产量已超过 5 公斤，比伐芦定的单批次产量已超过 12.5 公斤，达到行业先进水平。因此，诺泰生物基于在多肽原料药领域已 初步验证的技术优势（侧链化学修饰多肽、长链修饰多肽数公斤级大生产 能力等），有望进一步拓展多肽 CDMO 业务。

　　圣诺生物从事多肽类药物规模化生产技术的研发，积累了先进的多肽合成 和修饰技术和经验，成功研发多个国内外市场的热门原料药品种，同时对 外提供药学研究及定制生产服务，拥有的多肽原料药品种数量和对外服务 项目数量在国内名列前茅。凭借自身在多肽药物合成路线设计、工艺研发、 产业链平台以及技术人员经验等方面的优势，经过多年积累，圣诺生物掌 握了长链肽偶联技术、单硫环肽规模化生产技术、多对二硫环肽合成技术、 聚乙二醇化修饰、脂肪酸修饰等多肽合成和修饰类自主核心技术，成功解 决了多个多肽原料药品种规模化生产的技术瓶颈。

　　凭借多肽合成和修饰核心技术优势，圣诺生物在多肽药物研发生产领域获 得较高的知名度和认可度，先后为派格生物、百奥泰制药、八加一等新药 研发企业和科研机构提供了 30 余个项目的药学研究及定制生产服务，其中 1 个品种获批上市进入商业化阶段，6 个多肽创新药进入临床试验阶段。圣 诺生物挑选在国内外具有较大市场容量及较强市场竞争力的多肽仿制药品 种进行研发，已掌握 15 个品种原料药的规模化生产技术，其中 7 个品种在 国内取得生产批件、8 个品种获得美国 DMF 备案（激活状态），延伸开发 的 7 个多肽制剂品种在国内取得了 11 个生产批件，产品涵盖免疫系统疾病、 肿瘤、心血管、慢性乙肝、糖尿病及产科疾病等多肽药物发挥重要作用的 领域。

　　昂博制药成立于 2005 年，是全球四大肽类药物 CDMO 之一，专注于肽开 发及生产，目前已经成功研发出各类多肽新药。根据披露，截至 2020 年 12 月 31 日，昂博制药已为全球客户提供了 200 多个新药 NCE 项目。昂博 制药拥有一支由 500 多名肽类专家、化学家及行业专业人员组成的专责团 队，并在美国南卡罗来纳州北奥古斯塔及中国上海建有实验室和生产设施，目前昂博制药已服务多元化且强大的客户群，涵盖前景广阔的早期生物技 术公司以及全球领先的制药及生物技术公司。

　　在美国的位于南卡罗莱纳州北奥古斯塔的工厂总建筑面积约为 82,566 平方， 主要负责肽 CDMO 业务的纯化及质量保证与控制，以及在研肽类生物等效 药产品及在研肽类生物类似药产品的研发。截至 2020 年 12 月 31 日，美 国工厂拥有 10 条肽纯化生产线 厘米不等， 使他们每年可生产 300 千克以上的成品肽。中国的工厂位于上海，主要负责大规模生产粗肽，以运往美国设施作进一 步纯化。截至 2020 年 12 月 31 日，中国工厂拥有 71 个规格介乎 20 升至 5000 升的反应器，及 6 条肽纯化生产线。

　　九洲药业新药 CDMO 主要为满足国内外创新药研发公司在新药临床前 CMC 研究、临床阶段研究、商业化及上市后产品可持续供应等各阶段的需 求，服务内容涵盖小分子新药原料药、制剂和多肽药物，在严格的 IP 政策 下为客户开展工艺研发、质量研究、注册申报、商业化生产和上市后持续 工艺改进等工作，通过与客户签订合同定制研发服务协议来确定服务范围 和交付内容。 2022 上半年，九洲药业已建成多肽平台，团队核心成员具备超过 15 年的 多肽研发和管理经验。多肽平台已承接多个新药研创公司的定制肽和多肽 新药 IND 委托研发业务，单个订单规模超千万级；同时根据九洲药业五年 战略规划，加快推进核酸等新技术领域布局。

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